Perché et adossé à la montagne, Rousset-les-Vignes fait partie de ces villages fortifiés, qui, du Pègue à Venterol, surveillaient la plaine de Valréas et l’ancienne route de piémont.

Le village de Rousset-les-Vignes trouve son origine dès l’Antiquité. Lors de la colonisation romaine, Rousset-les-Vignes est rattaché à la tribu gauloise des Aletani.

Au cours du XIe siècle, les moines bénédictins de Saint-Pantaléon construisent un monumental prieuré adossé à la montagne de la Lance placé sous la protection de dom Mayeul de Cluny et commencent à implanter le vignoble sur les coteaux gréseux.

Le château est construit au XIIe siècle par les comtes de Valentinois, ses fortifications seront reprises au XIVe siècle et totalement restaurées au cours du XVe siècle : on y trouve alors l’architecture typique de l’époque : tours, portail gothique, escalier à vis.

L’ensemble était protégé d’un rempart flanqué de tours, de plan semi-circulaire, dont certaines sont encore en place aujourd’hui.

Avec la présence des papes à Avignon au début du XIVe siècle, Rousset-les-Vignes rejoint les autres villages de l’Enclave des Papes. Rousset-les-Vignes resta dans le Comtat Venaissin, dépendant donc du pape et d’Avignon, jusqu’au XVIIIe siècle (1791 date de création du département du Vaucluse).

Le hameau de Saint-Pantaléon (autrefois Saint-Pantaly) fut détaché de Rousset-les-Vignes en 1747.

Le prieuré clunisien fut abandonné lors de la Révolution, c’est aujourd’hui une propriété privée.

La Chapelle de Notre-Dame de Beauvoir (ou de Bois-vert, ou de Beauvert) est située au sommet d’une colline à l’extérieur du village. Sa date de construction n’est pas connue, mais le sentier de transhumance de Notre-Dame de Bellevue est cité en 1316. Une statue en bois représentant une belle vierge s’y trouvait. Elle a été restaurée et se trouve désormais dans l’Église paroissiale Saint-Mayeul. Un pèlerinage avec célébration de la messe à la Chapelle Notre-Dame de Beauvoir a lieu tous les ans en septembre.

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